Η περιοχή νότια του Αράκυνθου ήταν η παλιά Αιτωλία με δύο σημαντικές και πανελλήνια γνωστές πόλεις. Γεννάρχης της χώρας ήταν ο Αιτωλός, του οποίου οι δύο γυιοί, ο Καλυδώνας και ο Πλευρώνας έκτισαν τις δύο ομώνυμες πόλεις. Απόγονοι τους ήταν ο Οινέας (από την Καλυδώνα) και η Αλθαία (από την Πλευρώνα). Παιδιά τους ήταν και ο Μελέαγρος και η Δηϊάνειρα. O Οινέας καλλιέργησε για πρώτη φορά στην Ελλάδα την άμπελο και βασίλευσε σε μια περιοχή με πλούσιες καλλιέργειες. Εκεί οργανώθηκε το κυνήγι του Καλυδώνιου Κάπρου, στο οποίο έλαβαν μέρος ήρωες από όλη την Ελλάδα. Ο Μελέαγρος έλαβε μέρος και στην Αργοναυτική Εκστρατεία μαζί με τον θείο του τον Ίφικλο. Στην ίδια εκστρατεία έλαβε μέρος και ο Αγκαίος από την Πλευρώνα, που μάλιστα ήταν ο δεύτερος κυβερνήτης της Αργούς. Η Δηϊάνειρα παντρεύτηκε τον Ηρακλή, που για χάρη της πολέμησε με τον Αχελώο και τον νίκησε. Τέλος, στον Τρωϊκό Πόλεμο έλαβαν μέρος και ο Θόας εγγονός του Οινέα από την Αλθαία αλλά και ο Διομήδης εγγονός του Οινέα από τον δεύτερο γάμο του (με την Περίβοια). Όλοι αυτοί οι ωραίοι και πανελλήνια γνωστοί μύθοι, που σχετίζονται με την ζωή των ηρώων της περιοχής μαρτυρούν την ισχύ της Καλυδώνας και της Πλευρώνας και τις στενές σχέσεις τους με τις ισχυρές πόλεις της υπόλοιπης Ελλάδας.
Στην Αιτωλία, έζησαν από τα πολύ αρχαία χρόνια ένα μεγάλο πλήθος λαών - Προελληνικοί λαοί, Πρωτοαχαιοί, Αχαιοί, Δωριείς. Αυτό αποδεικνύεται κυρίως από τα αρχαία ερείπια και υπολείμματα, που υπάρχουν σε όλο τον τόπο, αλλά και από τα υδρωνύμια Αχελώος, - Eνοχος που περιέχουν τη ρίζα AKW(αχ) της Γραμμικής Β' - που σημαίνει νερό. Οι αρχαίοι αυτοί λαοί ασχολούνταν κυρίως με την κτηνοτροφία και τη γεωργία, ενώ οι σχέσεις τους με τη λιμνοθάλασσα ήταν περιέργως περιορισμένες κυρίως στην πειρατία και στις επιδρομές. Οι Αιτωλοί άλλωστε χαρακτηρίζονται "επιθετικοί, ληστρικοί, πολιτικά φιλόδοξοι, ατίθασοι......".
Περίπου το 314 π.Χ. δημιουργήθηκε η Αιτωλική Συμπολιτεία και αρχικά περιλάμβανε την αρχαία Αιτωλία και την Επίκτητο, τους δυτικούς δηλαδή πρόποδες της Πίνδου. Από το 280 π.χ. και ύστερα, η Συμπολιτεία εκτείνεται από την Μακεδονία και την Hπειρο, ως την Αθήνα και τη Βοιωτία. Η πολιτειακή τους οργάνωση είναι από τις τελειότερες της Ελλάδας. Δεν θα τα καταφέρουν όμως να αποκρούσουν τους Ρωμαίους, αρχικά απασχολημένοι και αργότερα εξαντλημένοι από τους αγώνες κατά των Μακεδόνων. Η γεωργία και η κτηνοτροφία στηρίζουν την οικονομία τους, ενώ οι τάξεις αποτελούνται από ισχυρές οικογένειες και πολλούς φτωχούς καλλιεργητές και κτηνοτρόφους, όχι όμως από δούλους, πένητες ή δουλοπάροικους.
